2.1.3. Теорія рецепторів токсичності

Представлення про рецептор як про місце конкретного прикладення і реалізації токсичної дії отрути дотепер залишається недостатньо ясним, незважаючи на те, що ця ідея була висунута Дж. Ленглі більш 100 років тому. Сам термін «рецептор» у токсикологічному розумінні був запропонований на початку нашого століття відомим німецьким ученим П. Ерліхом. Ця пропозиція одержала наукове обґрунтування після кількісних досліджень А. Кларка (1937), що показав, що між чужорідними речовинами і їхніми рецепторами виникає зв'язок, очевидно, аналогічний взаємодії субстрату зі специфічним ферментом.

Виявилося, що в багатьох випадках рецептори дійсно являють собою ферменти. Наприклад, оксигрупа серину, що входить як складова частина в молекулу ферменту ацетилхолін-естерази, служить рецептором для фосфорорганічних інсектицидів (хлорофос, карбофос і т.д.), що утворять з цим ферментом міцний комплекс. У підсумку розвивається специфічний антихолінестеразний ефект, властивий більшості фосфорорганічних сполук. Взаємодія отрут з ферментами як рецепторами токсичності знайшло своє відображення в патохімічній класифікації отрут.

Крім ферментів, рецепторами первинної дії отрут є амінокислоти (гістидин, цистеін і ін.), нуклеїнові кислоти, пуринові і пірамідінові нуклеотиди, вітаміни. Рецепторами часто бувають найбільше реакційно здатні функціональні групи органічних сполук, такі як сульфгідрильні, гідроксильні, карбоксильні, аміни фосформістячі, що грають життєво важливу роль у метаболізмі клітини. Нарешті, у ролі рецепторів токсичності можуть виступати різні медіатори і гормони. Недавно відкриті опіатні рецептори являють собою ділянку гормону гіпофіза р-ліпотропіну, що є також рецептором для енкефалінів і ендорфінів. Відомо також, що серцеві глікозиди взаємодіють з рецепторами для ендоцитинів, бензодіазепини і похідні ГАМК — з рецепторами для ГАМК, адренергічні речовини — з рецепторами для адреналіну, холінергічні — для холінолітиків і холіноміметиків і т.п.

Таким чином, логічним є припущення відомого токсиколога Е.Альберта, що будь-яка хімічна речовина, для того щоб виробляти біологічну дію, повинна володіти принаймні двома незалежними ознаками: спорідненістю до рецепторів і власною фізико-хімічною активністю. Під спорідненістю мається на увазі ступінь зв'язку речовини з рецептором, що виміряється величиною, зворотної швидкості дисоціації комплексу «речовина + рецептор».

Як у світлі цих даних виглядає характеристика токсичності? Найбільш елементарне представлення про неї дає так звана проста окупаційна теорія А.Кларка, висунута їм для пояснення дії лікарських речовин: токсична дія речовини пропорційна площі рецепторів, зайнятій молекулами цієї речовини. Максимальна токсична дія отрути виявляється тоді, коли мінімальна кількість її молекул здатна зв'язувати і виводити з ладу найбільше життєво важливі клітин-мішень. Наприклад, токсини бактерій ботулінуса (Clostridium botulinurn) здатні накопичуватися в закінченнях периферичних рухових нервів і в кількості 8 молекул на кожну нервову клітку викликають їхній параліч. Таким чином, 1 мг цієї речовини (токсину) може «знищити» до 1200 т живої речовини, а 200 г здатні погубити все населення Землі. Отже, справа не стільки в кількості уражених отрутою рецепторів, скільки в їхній значимості для життєдіяльності організму. Немаловажними є швидкість утворення комплексів отрути з рецептором, їхня стійкість і здатність до зворотної дисоціації, що нерідко грає більш важливу роль, чим ступінь насичення рецепторів отрутою. Таким чином, сучасна теорія рецепторів токсичності розглядає комплекс «отрута + рецептор» з погляду їхньої взаємодії.

Плідною виявилася ідея П. Ерліха про існування високої специфічності первинної реакції взаємодії отрути і клітини, коли отрута втручається в процеси обміну речовин завдяки своїй структурній подібності з тим чи іншим метаболітом, медіатором, гормоном і т.д. Саме в цих випадках можна говорити, що при взаємодії отрута і рецептор підходять один до одного, як «ключ до замка». Ця ідея послужила поштовхом до розвитку хіміотерапії, заснованої на підборі лікарських засобів по їхній «вибірковій токсичності» для визначених структур організму, що відрізняються специфічними, цитологічними і біохімічними ознаками.

Однак у токсичній дії багатьох речовин відсутні сувора вибірковість. Їхнє втручання в життєві процеси засновано не на специфічних хімічних впливах з визначеними клітинними рецепторами, а на взаємодії з усією кліткою в цілому. Цей принцип, імовірно, лежить в основі наркотичної дії різноманітних органічних і неорганічних речовин, загальною властивістю яких є те, що вони являють собою неелектроліти. Знайшовши це, відомий радянський токсиколог - В. Лазарєв запропонував термін «не електролітна дія» для позначення всіх ефектів, що прямо визначаються фізико-хімічними властивостями речовини (наркотична, дратівна, припікальна, гемолітична дія і т.д.).