2.2.8. Біотрансформація отрут в організмі

Очищення організму від чужорідних речовин включає різні види детоксикації, що сумарно визначають тотальний кліренс. Він складається з трьох основних частин: метаболічного перетворення, ниркової екскреції і позаниркового очищення.

Метаболічні перетворення (біотрансформація) займають особливе місце в детоксикації чужорідних токсичних речовин, оскільки вони є як би підготовчим етапом для їхнього видалення з організму. Біотрансформація в основному відбувається в два етапи: перший етап — реакції гідроксилювання (окислювання, відновлення, гідроліз), що протікають з витратою необхідної для цього енергії; другий етап — реакції кон'югації (сполука з білками, амінокислотами, глюкуроновою і сарною кислотами), не потребує використання основних енергетичних ресурсів клітини. Зміст усіх цих реакцій полягає в утворенні нетоксичних, добре розчинних у воді сполук, що набагато легше, ніж вихідна речовина, можуть утягувати в інші метаболічні перетворення і виводитися з організму екскреторними органами.

Багато реакцій метаболізму каталізуються ферментними системами, що здійснюють ряд перетворень нормального обміну речовин.

Рис. 9. Механізм окислювання гідрофобних речовин на цитохромі.

RH — гідрофобна речовина; А — альбумін; ROH — окислена гідрофобна речовина.

Однак основне значення в метаболізмі чужорідних речовин придається ендоплазматичному ретикуліну клітин печінки, характерною рисою якого є висока ферментативна активність. Головна ферментативна реакція детоксикації в печінці — окислювання ксенобіотиків на цитохромі Р-450. Найпростіший детоксиціруючий цикл полягає в наступному (мал. 9). Екзогенні чужорідні речовини, що потрапили в організм, (RH) з'єднуються з альбуміном (А) і у виді комплексу (RHA) транспортуються в печінку. Частина чужорідних речовин може попадати в печінку й у вільному виді. Тут на цитохромі Р-450 у мембранах ендоплазматичної мережі гепатоциту відбувається окислювання ксенобиотика, що вже у виді нового комплексу (ROHA) чи у вільному вигляді (ROH) виводиться через екскреторні органи. Цитохром Р-450 — це складний білок, що складається з двох частин: апоферменту — власне білкової частини і простетичної групи — гема (мал. 10). Апофермент виконує регуляторну функцію і може зв'язувати сотні всіляких сполук. Гем має здатність переводити молекулярний кисень з неактивної форми в активну і використовувати його в реакціях окислювання, яких нараховується кілька десятків. Гем «працює» у складі окислювально-відновного ланцюга, що поставляє йому необхідні для активації кисню електрони. Як постачальника останніх виступає метаболіт глікогену — відновлений нікотинамідаденин-динуклеотидфосфат (НАДФН;).

Гідрофобна площадка

Рис. 10. Схематичне зображення цитохрому Р-450 (по А. І. Арчакову).

Пояснення в тексті.

Рис. 11. Біотрансформація лік. Пояснення в тексті.

У мікросомальній фракції гепатоцитів містяться ферменти, що не тільки окисляють, але і відновлюють деякі чужорідні органічні сполуки. За участю ферменту цитохром-с-редуктази (чи цитохром-b-редуктази) піддаються відновленню ароматичні нітро- і азосполуки, аліфатичні галогенутримуючі сполуки.

Існують багато ферментних систем немікросомального походження, що містяться в розчинній фракції гомогенатів печінки, нирок і легень, що також каталізують реакції окислювання, відновлення і гідролізу деяких токсичних речовин, наприклад спиртів, альдегідів і кетонів (алкогольдегідрогеназу).

Після цих перетворень метаболіти можуть включатися в подальші реакції, а також виділятися в незміненому вигляді або у виді кон’югатів. Кон'югація — біосинтез, при якому чужорідна сполука чи її метаболіт з'єднується з глюкуроновою кислотою, сульфатом, ацетилом, метилом, гліцином. Приєднання здійснюється до функціональної групи токсичної речовини. У результаті цього молекула стає більш полярною, менш ліпідорозчинною і тому легко виводиться з організму. Сульфаніламіди, мепробамат, анілін, антабус, саліцилова кислота, з'єднуючись із глюкуроновою кислотою, піддаються детоксикації. Загальна схема біотрансформації лік представлена на мал. 11.

Крім того, у результаті біотрансформації можуть утворюватися «реактивні метаболіти» основної речовини, що утратили свій безпосередній фармакологічний ефект, але зв'язані з компонентами клітинних мембран, ферментами, основами нуклеїнових кислот і ін. При повторному уведенні вихідної речовини вони накопичуються і викликають ушкодження печінки й інших органів. До таких речовин відносяться іпразид, парацетамол, карбамазепін, фенобарбітал, димедрол і ін.