Тема 2 Елементи токсикології і критерії токсичності промислових отрут. Характеристика факторів, що визначають розвиток гострих отруєнь

1. Основні фактори, що визначають токсичність отрут

2. Особливості організму, що впливають на прояви токсичності.

3. Поняття про кумуляцію і звикання до отрут

4. Класифікація факторів, що визначають розвиток отруєнь

5. Комбінована дія отрут і інших шкідливих факторів навколишнього середовища

6. Зона токсичного ефекту при одноразовому впливі отрути.

7. Класифікація хімічних сполук по класах небезпечності.

Для прояву токсичної дії необхідно, щоб токсична речовина досягла рецепторів токсичності в досить великій дозі за короткий час. При цьому організм потерпілого використовує всі можливі шляхи і методи детоксикації.

Взаємодія токсичної речовини з організмом залежить від самого токсичного агента, конкретної "токсичної ситуації" і від потерпілого. Варто "виділити внутрішні фактори, властиві постраждалий, і зовнішні фактори, що впливають на формування реакції на хімічну травму.

Класифікація факторів, що визначають розвиток отруєнь, представлена нижче. Основними з них варто вважати визначені якості отрут і стан організму потерпілого, а додатковими — фактори навколишнього середовища і конкретної "токсичної ситуації". З погляду впливу на характер

І виразність отруєнь зазначений поділ факторів на основні (внутрішні) і додаткові (зовнішні) є чисто умовним, але необхідним. Додаткові фактори не можуть істотно змінити хімічні фізико-хімічні властивості отрут і властиву їм токсичність, але, безумовно, позначаються на клінічній картині отруєння, його ваги і наслідках.

Токсиколог будь-якої спеціальності завжди повинний враховувати ці фактори, незалежно від того, яку він має на меті: гігієнічну, що розкриває причини й обставини отруєння; судово-медичний, оцінюючий його вид і ступінь;

Клінічну, зв'язану з невідкладним лікуванням і реабілітацією потерпілого

Основні фактори, що відносяться до отрут:

— хімічні фізико-хімічні властивості;

— токсична доза і концентрація і біосередовище;

— характер зв'язку з рецепторами токсичності);

— особливості розподілу в біосередовищах);

— ступінь хімічної чистоти і домішки;

— стійкість і характер змін при збереженні.

II. Додаткові фактори, що відносяться до конкретного "токсичної ситуації":

— спосіб, ккд і швидкість надходження в організм;

— можливість кумуляції і звикання до отрут;

— спільна дія з іншими токсичними речовинами і ліками. II]. Основні фактори, що характеризують потерпілого:

— маса тіла, харчування і фізична активність;

— стать;

— вік,

— індивідуальна чутливість і спадковість;

— біоритми, час доби;

— схильність до алергії, токсикоманії;

— загальний стан здоров'я перед отруєнням. IV. Додаткові фактори, що впливають на потерпілих:

— температура і вологість навколишнього повітря;

— барометричний тиск;

— шум і вібрація;

— промениста енергія, ультрафіолетова радіація, що іонізує випромінювання.

Вивчення зв'язків між хімічним складом речовин, їхньою будівлею, фізико-хімічними властивостями і загальнобіологічними, одна з основних задач загальної токсикології як науки, що має гігієнічний (профілактичний) характер.

З клінічної практики відомо чимало прикладів подібного токсичної дії речовин різної хімічної структури, наприклад місцеве припікальне дія міцних кислот і лугів. Разом з тим близькі по хімічній будівлі речовини можуть діяти по-різному, наприклад нетоксичний сульфат барію застосовується в рентгенології, а будь-яка сіль барію, розчинна у воді, має високу токсичність. Це порозумівається тим, що хімічна структура чужорідних речовин більш різноманітні, чим типологічні реакції організму. Виявлено деякі типові види залежності токсичної дії органічних сполук від їхнього складу, хімічної структури і фізико-хімічних властивтстей. Відповідно до правила "розгалужених ланцюгів" хімічні сполуки з нормальним вуглецевим ланцюгом дають більш виражений токсичний ефект у порівнянні зі своїми розгалуженими ізомерами. Так, пропіловий чи бутиловий спирт — більш сильний наркотик, чим відповідні їм ізопропиловий і ізобутиловий спирти.

Замикання ланцюга вуглецевих атомів веде до збільшення токсичної дії вуглеводнів при їхньому інгаляційному надходженні в організм. Наприклад, пари циклопропану, циклопентанну, циклогексану діють сильніше, ніж пари відповідних метанових вуглеводнів пропану, пентану, гексану.

Введення в молекули гідроксильної групи обумовлює збільшення розчинності отрути, послабляє його токсична дія: так, спирти менш токсичні, чим відповідні вуглеводні. Варто враховувати, що при будь-якім зіставленні токсичності маються на увазі єдиний спосіб введення й однакова концентрація порівнюваних препаратів у якій-небудь одному середовищі.

Уведення галогенів, як і інших хімічно активних груп, у молекулу органічної сполуки майже завжди супроводжується посиленням токсичності і появою нових токсичних ефектів. Це порозумівається зміною фізико-хімічних властивостей речовини, його здатності до визначених хімічних реакцій і перетворень в організмі..

На виразність дії органічних сполук помітно впливають введення в молекулу кратних зв'язків і просторове розташування в молекулі радикалів, що заміщають.

Відповідно до правила Ричардсона, наркотична дія неелектролітів зростає в гомологічному ряду зі збільшенням числа атомів вуглецю, тобто зі зростанням молекулярної маси. Однак це правило має ряд виключень. Перші представники гомологічних рядів — похідні метану — роблять більш сильну загальнотоксичну і специфічну дію, чим наступні: мурашина кислота, формальдегід, метанол значно токсичніший чим оцтова кислота і етанол. Подальше наростання наркотичного ефекту йде тільки до визначеного ряду, а потім зменшується, що зв'язано з різкою зміною розчинності.

З урахуванням цих виключень правило наростання токсичності в гомологічних рядах використовується токсикологами для пророкування токсичності нових речовин за допомогою методу інтерполяції, тобто визначення токсичності гомолога, розташованого між гомологами з відомою токсичністю, і екстраполяції. Крім того, для розрахунків показників токсичності широко використовується кореляційний аналіз, що дає можливість одержати орієнтовані значення токсичної дії. Наприклад, теоретичною основою системи Н. В. Лазарєва (1959) є взаємозв'язокбіологічної дії з основною фізико-хімічною властивістю органічної речовини — його ліпофільністю.

Токсичність неорганічних з'єднань найчастіше визначається токсичністю іонів, що утворяться, і їхньою електронною стабільністю, тобто чим більш хімічно активний даний елемент, тим він більш токсичний. Детальний виклад складної проблеми кореляції між токсичністю і фізико-хімічними властивостями речовин мається в спеціальних монографіях по кількісній токсикології.

Визначений вплив на токсична дія речовин роблять ступінь їхньої хімічної чистоти і зміст домішок. Наприклад, у промисловому зразку фосфорорганічного інсектициду-карбофосу звичайно міститься до 5% різних кисневих аналогів і інших домішок, що значно підвищують загальну токсичність цього препарату. Крім того, при тривалому збереженні токсичність багатьох чи препаратів підвищуються (наприклад, фосфорорганічні інсектициди), чи зменшується (наприклад, міцні кислоти і луги), що необхідно враховувати в клінічній практиці.

Серед додаткових факторів, що умовно відносяться до конкретної "токсичної ситуації", у якій виникає отруєння, найбільша увага залучає можливість кумуляції отрути в організмі постраждалого, а також звикання до нього.

Термін "кумуляція", запозичений з фармакології, позначає "нагромадження", причому нагромадження маси отрути в організмі називають "матеріальною кумуляцією", а нагромадження викликаних отрутою патологічних змін — "функціональною кумуляцією". Хронічне отруєння як наслідок систематично повторюваного впливу шкідливої речовини при явищах функціональної кумуляції нерідко супроводжується матеріальною кумуляцією. Пристосування живого організму шляхом адекватної зміни процесів життєдіяльності називається адаптацією. Для позначення адаптації організму до періодичного впливу шкідливих речовин часто застосовується термін "звикання". При цьому мають на увазі зниження чутливості до хімічної речовини, що відбуває під впливом його тривалої дії, що може виявлятися чи ослабленням повним зникненням симптомів отруєння.

Установлено, що у визначеній мері і на певний строк при відповідних умовах звикання виникає до будь-якої шкідливої речовини, хоча усе ще залишається неясним питання про отрути тератогенної, мутагенної і канцерогенної дії.

До факторів, що визначають звикання, відноситься концентрація токсичної речовини, що повинна бути достатньої для розвитку пристосувальної, але не надмірної реакції організму. У реакції організму на хронічний вплив хімічної речовини можна виділити З фази: первинну реакцію, розвиток звикання і зривши звикання з вираженою симптоматикою отруєння.

В початковій фазі симптоми, що розвиваються, непостійні, звичайно легко компенсуються, не відрізняються специфічністю. Звертають на себе увага підвищена збудливість нервової системи, нестійкість нейрорегуляторних механізмів і часто активація функцій щитовидної залози.

В другій фазі стан організму зовні найбільш благополучне, але воно періодично переривається симптомами отруєння, що зв'язано з ослабленням компенсаторно-захисних механізмів унаслідок чи перенапруги дії додаткових факторів (супутнє захворювання й ін.). З часом загострення повторюються частіше, стають довшими і завершуються переходом у третю фазу — фазу вираженої симптоматики хронічного отруєння.

При оцінці впливу звикання на токсичність речовини варто враховувати розвиток підвищеної резистентності до одним лік після повторного впливу інших. Цей ефект спостерігається при прийомі лікарських засобів, що одержали назву "адаптогенів" (вітаміни, елеутерокок, женьшень), здатних зменшувати реакцію впливу. Більш того, сам вплив у визначеній мірі

Може збільшувати стійкість організму до багатьох факторів навколишнього середовища, у тому числі хімічним.

У токсикології підвищена резистентність часто розвивається при повторних і хронічних впливах хімічних факторів, по інтенсивності не є стрессовою. За пропозицією Н. В. Лазарєва (1959) цей стан названий неспецифічною підвищеною опірністю. Для пояснення механізму звикання до хімічних впливів навколишнього середовища запропоновані 3 основні теорії.

Відповідно до першої метаболічної теорії, що довгостроково впливають на організм речовини стають постійними учасниками тихорєцького обміну і тим самим утрачають чужорідні ознаки. Відповідно втрачається захисна реакція на них.

До другої теорії, ферментативної, в організмі можуть синтезуватися спеціальні, так називані індуковані ферменти, здатні швидко розщеплювати різні ксенобіотики.

Третя теорія, імунологічна, заснована на експериментальне встановленій здатності організму виробляти антитіла до різних чужорідних речовин, навіть небілкової природи, що зв'язуються ними. Періоди адаптації і сенсибілізації, що спостерігаються при тривалому впливі токсичної речовини, порозуміваються змінами змісту антитіл у кров'яному руслі. Токсичний ефект, як уже вказувалося, є результат взаємодії двох основних факторів — організму і токсичної речовини. Біологічні особливості організму нерідко відіграють ведучу роль.

Давно відома різна видова чутливість до отрут, що має значення при вивченні токсичності в досвідах на тварин. Перенесення отриманих даних на людину можливо тільки тоді, коли є достовірні зведення про якісні і кількісні особливості чутливості різних видів тварин до досліджуваних отрут, а також про індивідуальні особливості сприйнятливості людини до отрут.

Мають значення також складність і дифференційованність ЦНС, розвиток і тренованість нервових регуляторних механізмів фізіологічних функцій, розміри і маса тіла, вік і ін. Встановлено, що для багатьох токсичних речовин зв'язок токсичності з масою тіла є лінійної (так називане визначальне правило маси тіла). Зниження маси тіла звичайно викликає підвищення токсичності більшості шкідливих речовин. Помітна і роль харчування, дефіцит якого несприятливо позначається на плині отруєнь. Голодування веде до швидкого порушення багатьох ланок природної детоксикації, зокрема синтезу глюкуронових кислот, що мають основне значення реалізації процесів кон'югації.

У людей зниженого харчування знижена опірність хронічній дії багатьох промислових отрут. Однак надлишкове харчування з великим змістом ліпідів веде до підвищення токсичності багатьох жиророзчинних речовин, на

Приклад хлорованих вуглеводнів, у зв'язку з можливістю їхнього депонування в жировій тканині і затримкою в організмі.

Має значення і фізична активність, що, впливаючи на органи і системи організму, не може не відбитися на плині отруєнь, але кінцевий підсумок цього впливу залежить від характеру й інтенсивності фізичної активності, ступеня стомлення. Інтенсифікація окисних процесів і зростаюча при фізичній активності потреба1тканин у кисні можуть значно збільшити токсичну небезпеку отрут, що викликають транспортну гіпоксію (наприклад, окис вуглецю, нітрити, ціаніди й ін.) Чи при розвитку летального синтезу (наприклад, метиловий спирт, зтиленгликоль, фосфорорганичні інсектициди).

Посилення ферментних процесів в організмі сприяє більш швидкому знешкодженню отрут, біотрансформація яким зв'язана з їхнім окислюванням (наприклад, етилового алкоголю). Відоме посилення токсичності отрут при інгаляційних отруєннях за рахунок збільшення легеневої вентиляції і великого їхнього надходження в організм за більш короткий час (окис вуглецю, чотирьох хлористий вуглець, сірковуглець і ін.). Фізично треновані обличчя більш стійкі до дії багатьох шкідливих речовин.

Вплив полових розходжень на прояв і характер токсичного ефекту вивчено недостатньо. Маються дані про більшу чутливість жіночого організму до окремих органічних отрут, особливо при гострих отруєннях. До хронічних отруєнь, наприклад металевою ртуттю, жіночий організм більш стійкий. Вплив підлоги на формування токсичного ефекту не однозначно; до одним отрут більш чуттєві чоловіки (фосфорорганічні з'єднання, нікотин, інсулін), до інших — жінки (окис вуглецю, морфін, барбітал). Однак не викликає сумнівів підвищена небезпека отрут під час вагітності і менструацій.

Вплив віку на чутливість організму до отрут по-різному; одні отрути виявляються більш токсичними для молодих людей, інші — для літніх; токсичний ефект ряду отрут не залежить від віку. Вважають, що молоді і літні більш чуттєві до токсичних речовин, ніж люди середнього віку, особливо при гострих отруєннях, однак цей висновок багато в чому гіпотетичний. Суперечать цій думці і дані по загальній летальності при гострих отруєннях у дорослих, складової близько 4%, і дітей, що складає близько 0,5%. Відомі велика стійкість дитячого організму (до 5 років) до гіпоксії і виражена чутливість до неї підлітків і юнаків, а також старих. При отруєннях токсичними речовинами, що викликають гіпоксію, ці розходження особливо помітні. Визначені клінічні дані по цій важливі для екологічної токсикології проблемі представлені в наступних лекціях курсу.

Усі зазначені фактори виявляються на тлі більшої чи меншої індивідуальної чутливості до отрут, в основі якої лежить "біохімічна індивідуальність". Значення вікової й індивідуальної чутливості, так само як генетичних, імунних, гормональних і інших факторів, піддано неминучому впливу тимчасового фактора, зв'язаного з індивідуальними біоритмами, внутрішніми "біологічним годинником". Найбільш вираженими бувають коливання сезонні і добові (чи циркадні).

Добре відомі коливання різних функціональних показників організму, що мають відношення до реакцій детоксикації. Наприклад, з 15 до 3 ч у печінці відбувається нагромадження глікогену, а з 3 до 15 ч глікоген утилізується. Максимальний зміст цукру в крові спостерігається в 9 ч ранки, а мінімальне — у 18 ч. Внутрішнє середовище організму в першій половині доби, з 3 до 15 ч, має переважно кислу реакцію, а в другій половині, з 15 до 3 ч, — лужну. Зміст гемоглобіну в крові буває максимальним у 11—13 ч, мінімальним — у 16—18 ч.

Якщо розглядати токсичний ефект як результат взаємодії отрути, організму і зовнішнього середовища, то не можна не враховувати істотних розходжень у фізіологічному стані організму, обумовлених біоритмами. При дії гепато-токсичних отрут найбільш вираженого ефекту, імовірно, варто очікувати у вечірній час (18—20 ч), коли зміст глікогену в гепатоцитах і цукру в крові мінімальне. Збільшення токсичності "кров'яних отрут", що викликають гемічну гіпоксію, також варто очікувати ввечері.

Таким чином, вивчення активності організму як функції часу (біохронометрія) має пряме відношення до токсикології, тому що біоритми, що відбивають фізіологічні зміни організму, можуть впливати на токсичний ефект отрут.

При тривалому впливі лікарських чи інших з'єднань на організм людини в субтоксичній дозі можливий розвиток ідіосинкразії, сенсибілізації й алергії, а також стану залежності.

Ідіосинкразія— своєрідна гіперреакція організму на хімічний препарат, введений в організм у субтоксичній дозі, виявляється симптоматикою відповідної токсичної дії цього препарату. Подібна підвищена чутливість обумовлена генетичними механізмами, тому що зберігається протягом усього людини життя.

Алергійна реакція на даний препарат відноситься до типових імунологічних синдромів, її розвиток можливий тільки у випадку попередньої сенсибілізації, тобто утворення до даного препарату, що виступає в ролі антигену, спеціальних антитіл.

Алергічна реакція визначається не стільки дозою речовини, що впливає, скільки станом систем організму, і виявляється типовими алергійними симптомами (сип, шкірна сверблячка, набряки, гіперемія шкіри і слизуватих оболонок і ін.) Незалежно від виду препарату, аж до анафілактичного шоку. Найбільш вираженими антигенними властивостями володіють речовини, що вступають у зв'язок з білками плазми.

У літературі часто зустрічаються терміни "побічна дія лік" і "лікарська хвороба" для позначення поразок, викликаних фармакологічними засобами в терапевтичних дозах. Патогенез цих поразок різний і включає поряд із прямими побічними явищами, викликаними безпосередньою фармакологічною дією, і вторинними його ефектами ідіосинкразію, алергійні реакції і відносне передозування лік. Передозування лік має пряме відношення до клінічної токсикології.

У залежності від хімічних препаратів розрізняють психічний і фізичний варіанти токсикоманії. У першому випадку людина постійно приймає препарати переважно наркотичної дії з метою викликати приємні чи незвичайні відчуття. Це стає необхідністю, людина змушена продовжувати прийом без яких-небудь медичних показань. Фізичний варіант токсикоманії обов'язково включає — хворобливий стан із поруч важких психосоматичних розладів, безпосередньо пов'язаних із припиненням прийому даного препарату. Це стан частіше розвивається при хронічному алкоголізмі, і барбітуровій залежності. Розвиток толерантності, зниженої сприйнятливості до даного препарату змушує хворого постійно збільшувати його дозу для одержання звичного ефекту.

На реализацію токсичності отрут впливає і загальний стан здоров'я потерпілого. Чи хворі, які перенесли важке захворювання, ослаблені люди значно важче переносять будь-яке отруєння. В облич із хронічними захворюваннями нервової, серцево-судинної системи, шлунково-кишкового тракту гострі отруєння частіше закінчуються смертю. Особливо це стосується страждаючих захворюваннями видільних органів, коли невелика токсична доза отрути може стати смертельної. Наприклад, у хворих хронічним гломеруло-нефритом навіть нетоксичні дози нефротоксичних отрут (сулема, етиленгликоль і ін.) Викликають гостру ниркову недостатність.

Подібне підвищення токсичності хімічних препаратів на тлі гострих чи хронічних захворювань відповідних їм по виборчій токсичності чи органів систем організму ми називаємо "ситуаційною токсичністю". Вона має широке поширення в клінічній токсикології.

Вплив навколишнього середовища на розвиток отруєння набагато ширше, ніж властиве хімічним сполукам специфічна токсична дія. Особливо це помітно при виробничих отруєннях, що звичайно розвиваються при сполученням впливі багатьох несприятливих факторів навколишнього середовища (висока чи низька температура, незвичайна вологість, вібрація і шум, різного роду випромінювання та інше ).

Одночасний вплив шкідливих речовин і підвищеної (чи зниженої) температури, як правило, підсилює і прискорює токсичний ефект. Імовірно, це зв'язано в першу чергу зі зміною функціонального стану організму при високій температурі, порушенням терморегуляції, утратою рідини і зменшенням загального обсягу розподілу гідрофільних отрут, прискоренням кровообігу і транспортування отрут. При низькій температурі знижується швидкість біохімічних процесів, особливо ферментних, що мають особливе значення для біотрансформації отрут, що відповідно сповільнюється. Таким чином, одночасний вплив на організм шкідливих речовин і різко зміненої температура навколишнього середовища призводить до підсумовування їх біологічних ефектів, що називають "синдромом взаємного обтяження". Цей синдром розвивається при чітко визначених умовах, досить високої чи низкою температурі, токсичній дозі отрут.

Підвищена вологість повітря може підсилювати токсичність тих отрут, що вступають у хімічну і фізико-хімічну взаємодію з вологою повітря і дихальних шляхів і викликають інгаляційні отруєння. Наприклад, ефект окисів азоту підсилюється внаслідок підвищеного утворення у вологому середовищі крапельок азотної й азотистої кислот.

Зміни барометричного тиску здатні викликати різкі порушення багатьох фізіологічних функцій організму, що веде до посилення токсичного ефекту отрут, розвитку синдрому взаємного обтяження. Наприклад, в умовах високого тиску помітно підсилюється токсичність багатьох пестицидів, окису вуглецю, алкоголю і наркотичних засобів. Імовірно, це зв'язано з посиленням гіпоксичної гіпоксії, властивої токсичного ефекту цих отрут. Подальша розробка цих питань особливо важлива в зв'язку із широкою програмою океанографічних досліджень і освоєнням космічного простору.

Шум і вібрація при постійному й інтенсивному впливі приводять до посилення токсичності і прискоренню розвитку отруєння багатьма, у першу чергу промисловими отрутами — окисом вуглецю та ін.

Зведення про комбінований вплив отрут і променевої енергії не настільки певні. Найбільш поширений вплив ультрафіолетової радіації, що є елементом природного оточення людини. Деяке посилення окисних процесів, властиве помірному впливу ультрафіолетового опромінення, знижує токсичність багатьох отрут, наприклад етилового алкоголю, унаслідок його прискореного розпаду. Однак якщо дане токсична речовина піддається в організмі летальному синтезу, те його токсичність буде зростати (наприклад, метиловий спирт, етиленгликоль). Негативна дія великої дози ультрафіолетових променів очевидно і звичайно підсилюється високою температурою навколишнього повітря.

Гострі отруєння отрутами зі швидким розвитком гіпоксичного стану (наркотики, ціаніди, окис вуглецю й ін.) Викликають ослаблення одночасного і послідовного впливу іонізуючої радіації. Напроти, тіолові отрути (з'єднання важких металів і миш'яку), що блокують сульфгідрильні групи білків, підсилюють радіаційний вплив, тобто виявляють радіосенсибілізируючі властивості.

Таким чином, будь-яке отруєння є результатом складної взаємодії між організмом, отрутою і багатьма умовами зовнішнього середовища. Кожний із зазначених вище основних і додаткових факторів складний і мінливий у кількісному, якісному відношенні і в часі. Результат взаємодії таких складних перемінних не може бути однозначним і постійної, тому його завжди варто розглядати з реальної точки зору. У зв'язку з цим у клінічній токсикології особливо актуальний відомий принцип внутрішньої медицини — лікувати не хворобу, а хворого.