Токсикокінетика ФОР

Фосфорорганічні речовини можуть надходити в організм через рот, шкіру, дихальні шляхи. При пероральному надходженні усмоктування починається вже в порожнині рота, потім у шлунку і тонкій кишці. Препарати швидко проникають у кровоток, через гематоенцефалический і гематопаренхиматозний бар'єри — в усі органи і тканини, де розподіляються досить рівномірно. Об’єм розподілу складає більш 100 г/л. Трохи більш високі концентрації препаратів можуть визначатися в нирках, печінці, легень, кишечнику. Інші закономірності спостерігаються при розподілі іонізованих ФОР, у молекулі яких маються позитивно заряджені сірка й азот. Ці сполуки погано проникають через поляризовані біологічні мембрани, зокрема майже не проходять через гематоенцефаліичний бар'єр (октаметил).

В організмі ФОР цілком чи у значній частині піддаються метаболічним перетворенням. Окисні процеси різного типу (десульфірування, N-деалкилювання, О-деалкилювання, окислювання тіофосфатів, окислювання бічних груп) здійснюються в мікросомальній фракції клітин (печінки й інших тканин) оксидазами змішаної функції. Найбільш важливе значення для тионових і дитиофосфорних ефірів має десульфірування, тобто відщіплення сірки, зв'язаної з фосфором і її киснем. Унаслідок більшої електрофільності кисню в порівнянні із сіркою ця реакція призводить до утворення більш активних і, як правило, більш токсичних сполук. Так, активність тіофосу, метафосу, тіонового ізомеру меркаптофосу і карбофосу підвищується в 10000 разів.

Визначену роль у метаболізмі ФОР грають процеси відновлення, що протікають при участі редуктаз у присутності коферменту НАДФ. Редуктазна активність особливо висока в печінці і нирках. У результаті можуть утворюватися більш токсичні сполуки, наприклад ДДВФ (дихлордивінілфосфон) при дегідрохлорируванні хлорофосу, токсичність якого в кілька разів вище, ніж хлорофосу. Цій реакції сприяє слабо-лужне середовище.

Таким чином, різні перетворення ФОР в організмі протікають по типу летального синтезу, що здійснюється переважно в печінці. У зв'язку з цим найбільшу небезпеку представляє пероральний шлях надходження ФОР, коли препарати швидко проникають у печінку.

Ферментативний гідроліз ФОР є головним способом їхнього знешкодження, при якому здійснюється перехід ліпоїдорозчинних речовин у водорозчинні, що видаляються нирками. Основними ферментами, що приймають участь у гідролізі ФОР, є фосфатази, карбоксилестерази, карбоксиламідази, поєднувані загальним терміном «гідролази». Ферменти містяться в різних тканинах, переважно в печінці. Поряд з ферментативним гідролізом ФОР в організмі також відбувається утворення їхніх кон’югатів із глюкуроновою і сарною кислотами, глутаміном.

Виділення ФОР здійснюється в незміненому виді через легені (20—25 %) і нирки (30 %), інша частина (50 %) піддається метаболізму в печінці і виводиться із сечею у виді метаболітів.

У клінічній практиці найбільше часто зустрічаються гострі отруєння карбофосом, хлорофосом, трихлорметафосом-3, метафосом і вкрай рідко — метилетилтиофосом. Летальна доза для людини при застосуванні усередину метафосу — 0,2—2,0 г (форми застосування — емульсія, суспензія, дуст, розчини і т.д.), карбофосу, хлорофосу, трихлорметафоса-3 (ТХМ-3) – 5-10 г. При інгаляційному надходженні найбільш токсичні октаметил, меркаптофос, мітилмеркаптофос, метафос, ДДВФ, смертельні концентрації яких менше 20 мг/м3. Менш токсичні ТХМ-3, фосфамід, метилацетофос, хлорофос, карбофос. Смертельна концентрація цих препаратів — у межах від 20 до 100 мг/м3, гранична — від 3 до 30 мг/м3.

Патогенез токсичної дії

Ведучою ланкою в механізмі дії ФОР на біологічні структури і, зокрема, на організм людини є порушення каталітичної функції ферментів холінестераз. Унаслідок цього виникає розлад обміну ацетилхоліну, що виражається в характерних змінах центральної і вегетативної нервової системи, а також у порушеннях діяльності внутрішніх органів і кістякової мускулатури.

Ацетилхолін є медіатором ЦНС, бере участь у передачі імпульсів з рухових нервів на м'язи, у всіх гангліях (як парасимпатичних, так і симпатичних), у передачі порушення з постгангліонарних парасимпатичних волокон на ефекторні клітини, а також з постгангліонарних симпатичних волокон, що іннервують потові залози. Ацетилхолін накопичується в закінченнях нервових волокон і під впливом нервових імпульсів викликає деполяризацію мембран, зміна їхньої проникності, перерозподіл іонів ДО+ і Na+, що лежать в основі передачі нервового імпульсу. Ці процеси реалізуються протягом частки міллісекунди, їхня переривчастість обумовлена швидким гідролізом ацетилхоліну ферментами холінестерази (ХЕ). Розрізняються три типи ХЕ: ацетилхолінестераза (АХЕ), бутирилхолінестераза, бензоілхолін-естераза. Головна роль у гідролізі ацетилхоліну належить АХЕ. ХЕ можуть бути розташовані на парасимпатичній і постсимпатичній мембрані (позаклітинна ХЕ, що грає основну функціональну роль). Усередині клітин виявлена ХЕ, що грає роль резерву ферменту. При взаємодії ХЕ й ацетилхоліну утвориться ацетильований фермент — неміцна сполука, що швидко піддається гідролізу, у результаті чого активні центри ХЕ звільняються для нових реакцій з ацетилхоліном. При взаємодії ХЕ з ФОР утворюється стійкий до гідролізу фосфорилізований фермент, нездатний взаємодіяти з молекулами ацетилхоліну, який втратив основну каталітичну функцію. Взаємодія між фосфорорганічним інгібітором (ФІ) і ХЕ є складною багатоступінчастою реакцією. Спочатку утвориться оборотний комплекс інгібітору з ензимом (ХЕ+ФІ=ХЕФІ), що існує лічені частки секунди, потім відбувається фосфорилірування з утворенням міцного фосфориліруваного ензиму і продукту реакції — залишку фосфорорганічного інгібітору (R)­­ à ХЕ ·ФІ + R. Ця реакція протікає протягом 1½ - 2 г. Через 4—5 г фосфориліруваний ензим піддається «старінню», що майже виключає можливість його дефосфорилірування à АХЕ + ФІ + R (необоротна сполука). Ця реакція приводить до необоротного гноблення каталітичної функції ХЕ, нагромадженню ендогенного ацетилхоліну і безупинному порушенню холіно-реактивних систем організму. ФОР робить також прямий вплив, що блокує, на холінореактивні системи - холінорецептори.

Токсичний вплив ФОР на нервову систему розцінюється як мускариноподібний, зв'язане з порушенням М-холінорецепторів (рясне потовиділення, салівація, бронхорея, спазм гладкої мускулатури бронхів, кишечнику, м'язів райдужної оболонки ока з розвитком міозу); нікотиноподібне, зв'язане з порушенням Н-холінорецепторів (гіперкінези хореїчного і міоклонічного типу); курареподібна дія (розвиток периферичних паралічів). Крім того, виділяється центральна дія ФОР, що проявляється розвитком клонічних і тонічних судорог, психічних порушень, розладом свідомості аж до коматозного стану.

До нехолінергічних механізмів дії ФОР відноситься їхня здатність фосфорилірувати деякі білки, впливати на протеолітичні ферменти, змінювати картину периферичної крові, впливати на печінку і т.д. Нехолінергічні механізми грають звичайно більшу роль при повторному надходженні в організм малих доз препарату, нездатних викликати виражені холінергічні реакції.

Клінічна картина гострих отруєнь ФОР

 Психоневрологічні порушення

Клінічна картина гострих отруєнь ФОР однотипна при дії різних препаратів цієї групи. Розходження складаються переважно в ступені виразності симптомів порушення центральних і периферичних М- і Н-холінореактивних систем, у швидкості розвитку токсичного процесу і залежать від особливостей усмоктування, розподіли і виділення ФОР.

Клінічні симптоми гострих отруєнь ФОР є відображенням двох основних фаз розвитку токсичного процесу: токсикогенної, коли реалізується реакція сполуки ХЕ з інгібітором, і соматогенної, коли йде пристосування організму до низького рівня ХЕ.

В усіх випадках гострого перорального отруєння ФОР мають місце розладу ЦНС, що виявляються порушеннями психічної активності хворих і виражених змін біоелектричної активності головного мозку. Порушення психічної активності характеризуються розвитком раннього астенічного синдрому, інтоксикаційного психозу чи коматозного стану. Хворі з астенічним синдромом скаржаться на загальну слабість, головний біль, запаморочення, неможливість зосередитися, відчуття страху, занепокоєння.

 

Рис. 19. ЕЕГ при отруєнні ФОР. Пояснення в тексті.

При ЕЕГ-дослідженні в цих хворих відзначаються помірні зміни фонової активності у виді дезорганізації основної активності мозку. Нерегулярна альфа-активність (часом загострена у виді піків невисокої частоти — 8 - 13 кол/с, амплітудою 20—100 мкв) змінюється нерегулярною бета-активністю (14—20 кол/с, амплітудою 5—10 мкв) і дифузно виникаючими елементами повільних хвиль (мал. 19). При інтоксикаційному психозі відзначаються виражене психомоторне порушення, рухове занепокоєння, почуття панічного страху, дезорієнтація в часі і навколишнім оточенні. Дослідження біоелектричної активності мозку в цих хворих не представляється можливим. Коматозний стан виявляється різким гнобленням чи відсутністю реакції зіниць на світло, корнеальних рефлексів, болючої чутливості, зниженням м'язового тонусу і сухожильних рефлексів. Часто спостерігається поверхнева кома з гіпертонусом м'язів, підвищенням сухожильних рефлексів. Можливі генералізовані судороги епілептиформного виду.

При ЕЕГ-дослідженні хворих у коматозному стані відзначається високочастотна бета-активність (20—40 кол/с, амплітудою 5—30 мкв), що переходить у веретеноподібні коливання (19—20 кол/с, амплітудою 20—40 мкв) і окремі елементи активності (10—13 кол/с, амплітудою 20—60 мкв).

Міоз є одним з найбільш характерних ознак інтоксикації ФОР і спостерігається майже у всіх хворих з вираженою клінічною картиною отруєння. Скорочення м'яза райдужної оболонки супроводжується порушеннями зору у виді сітки перед очима, відчуття двоїння в очах. Міоз може служити критерієм важкості стану хворих. При важких отруєннях зіниці крапкової величини зберігаються протягом тривалого часу, реакція на світло відсутня, відзначається вертикальний і горизонтальний ністагм. Виражений міоз іноді спостерігається протягом декількох годин після смерті хворого.

Клінічна картина ураження периферичної нервової системи характеризується м'язовою слабістю, зниженням м'язового тонусу, хворобливістю при пальпації м'язів кінцівок.

Одним з об'єктивних симптомів ураження периферичної нервової системи є міофібриляція — фібрилярні м'язові посмикування (гіперкінези міоклонічного типу). Найбільш характерними є міофібриляції мови, гомілок. Посмикування м'язів язика спостерігаються у всіх випадках перорального отруєння ФОР і, можливо, зв'язані з його місцевою дією. У деяких випадках міофібриляції поширюються на мімічну мускулатуру обличчя, область великих грудних м'язів, верхні і нижні кінцівки. Поширеність і частота їх відповідають тяжкості клінічного плину отруєння.

При важких інтоксикаціях спостерігаються гіперкінези хореїчного типу — стійкі хвилеподібні рухи м'язів.

При електроміографічному (ЕМГ) дослідженні стегно-ніжних м'язів у хворих відзначається різке зниження біоелектричної активності при довільному м'язовому скороченні до 80—100 кол/с, амплітудою 30—120 мкв. Міофібриляції реєструються у вигляді спонтанної біоелектричної активності м'язів амплітудою 25—40 мкв. При важких отруєннях унаслідок блокади нервово-м'язової передачі відзначається параліч рухової мускулатури, що характеризується відсутністю біоелектричної активності м'язів, міофібриляцією і спонтанною м'язовою активністю.

У соматогенній фазі інтоксикації спостерігаються загальна астенія, зниження психічної активності. В осіб, що страждають хронічним алкоголізмом, можливий розвиток гострого галюцинозу. Згодом довгостроково зберігаються емоційна лабільність, різке зниження якості професійних навичок, особливо в точних діях (друкарки). Нормалізація відбувається повільно — до 1 року зберігаються зміни основної активності мозку.