2.2.7. Розподіл отрут в організмі

Загальна просторова схема руху отрут в організмі (схема 1) не розкриває всієї складності руху токсичних речовин, що володіють різними фізико-хімічними властивостями, при їхньому проходженні через багатокомпонентні системи організму. Для кількісного аналізу цих процесів використовуються різні моделі, що дозволяють розглядати механізми окремих ланок розподілу чужорідних речовин в організмі. Загальні принципи цього розподілу представлені на мал. 7.

Різні токсичні речовини і їхні метаболіти транспортуються кров'ю в різних формах. Для багатьох чужорідних сполук характерний зв'язок з білками плазми, переважно з альбумінами. Вид зв'язку визначається спорідненістю даної сполуки з білками і здійснюється іонами, водневими і ван-дер-ваальсовими силами. Білки плазми мають здатність утворювати з металами комплекси. Вважається, що будь-які метали, що надійшли в організм, (за винятком лужних) утворять сполуки з білками, причому спочатку з альбумінами. Надалі можливо їхній перерозподіл. Наприклад, транспорт заліза здійснюється р-глобулином, а 90—96 % міді циркулює в організмі у виді комплексу з глобулінами — церулоплазміну.

Схема 1. Шляхи надходження отрути в організм і виведення його в зовнішнє середовище

Для деяких металів і металоїдів має значення транспорт клітинами крові, головним чином еритроцитами. Наприклад, більш 90 % миш'яку, що надійшов в організм, чи свинцю циркулює в еритроцитах.

Токсичні речовини — неелектроліти частково розчиняються в рідкій частині крові, а частково проникають в еритроцити, де сорбцуються, очевидно, на молекулі гемоглобіну. Таким чином, білки крові, здатні зв'язуватися з токсичною речовиною, крім транспортної функції, виконують роль своєрідного захисного бар'єра, що перешкоджає до певного ступеня безпосередньому контакту токсичної речовини з рецептором токсичності.

Одним з основних токсикологічних показників є об’єм розподілу, тобто характеристика простору, у якому розподіляється дана токсична речовина. Існує три головних сектори розподілу чужорідних речовин: позаклітинна рідина (приблизно 14 л для людини масою тіла 70 кг), внутрішньоклітинна рідина (28 л) і жирова тканина, об’єм якої значно варіює. Об’єм розподілу залежить від трьох основних фізико-хімічних властивостей даної речовини: водо-розчинності, жиро-розчинності і здатності до дисоціації (іоноутворенню).

Водорозчинні сполуки здатні поширюватися у всьому водяному секторі (позаклітинна і внутрішньоклітинна рідина) організму — близько 42 л; жиророзчинні речовини накопичуються (депонуються) переважно в ліпідах.

Основною перешкодою для поширення водорозчинних речовин в організмі є плазмові мембрани клітин. Саме процес дифузії через цей бар'єр буде визначати нагромадження речовини усередині клітинного об’єму, тобто перехід від розподілу в 14 л води (позаклітинна рідина) до розподілу в 42 л. Перший з цих обмінів відповідає розподілу маннита, що не проникає в клітини тканин, а другий — розподілу сечовини, що вільно проходить через мембрани клітин, розчиняючи у всьому водяному секторі. Об’єми розподілу інших речовин можна порівнювати з об’ємом розподілу маннита чи сечовини.

Для аналізу розподілу чужорідної речовини в організмі досить розглянути двокамерну модель. Ця максимально спрощена модель дозволяє зрозуміти, як міняються концентрації токсичних речовин у клітинному і позаклітинному секторах організму (мал. 8).

Камера V1, включає всю позаклітинну рідину з концентрацією токсичної речовини С, що відповідає рівню препарату в плазмі крові. Камера V2, містить внутрішньоклітинну рідину з концентрацією токсичної речовини kc, де k — коефіцієнт пропорційності. Цей коефіцієнт умовно визначає спорідненість тканини до даної речовини. У кількісному відношенні ця спорідненість може варіювати в дуже широких межах. Наприклад, концентрація акрихіну в ізольованих ядрах гепатоцитів після досягнення рівноваги в суспензії клітин у 200 разів вище, ніж в інших структурах.

Рис. 8. Двухкамерная модель розподілу отрут в організмі. Пояснення в тексті.

Уведення коефіцієнта k для визначення концентрації в клітинному секторі є першим наближенням процесу розведення речовини, що надходить у кровоток. Воно застосовується в тих випадках, коли процеси надходження чи елімінації проходять з постійними часу, на порядок більшими, ніж час повної циркуляції крові. Швидкість кровотока близько 2 хв, а процес усмоктування зі шлунково-кишкового тракту, так само як і виведення з організму, тривають десятки і сотні хвилин. Тому прийнято вважати, що в кожен момент мається рівноважний розподіл речовини в організмі. Це наближення достатнє для клінічних цілей. Такий процес можна назвати квазірівноважим. Порушення цієї умови рівноваги приводить до ускладнення моделі і виявляється в атипічних формах плину інтоксикації. Процес нерівномірного розподілу токсичних речовин в організмі, зв'язаний з їхнім нагромадженням в окремих структурах, робить поняття об’єму розподілу (V) у кінетичній моделі умовним. Тому під цим терміном часто розуміють не справжній об’єм відповідного відділу організму, а деякий коефіцієнт пропорційності, що зв'язує загальну дозу речовини (Р0), введеної в організм, і її концентрацію (С), яка визначається в плазмі.

Найбільш точно об’єм розподілу можна обчислити при разовому внутрішньовенному введенні речовини, тому що в цьому випадку відома кількість речовини, що поступили в кров. Якщо речовина вводиться per os, то процес усмоктування триває настільки довго, що необхідно враховувати як елімінацію препарату із сечею, так і його метаболічне перетворення.

Облік цих факторів робить визначення об’єму розподілу досить складним. Якщо розрахунковий об’єм розподілу перевищує кількість позаклітинної рідини, то варто думати про часткове проникнення речовини в клітини. У випадку, якщо об’єм розподілу буде більше, ніж кількість усієї рідини організму, то це означає, що коефіцієнт зв'язування речовини тканинами (К) більше одиниці і відбувається його внутрішньоклітинне нагромадження.

На практиці приходиться вирішувати зворотну задачу: по концентрації токсичної речовини в плазмі визначати загальну його дозу, що циркулює в організмі. Для цього необхідно знати об’єм розподілу цієї отрути. Отруєння речовиною, що поширюється тільки в позаклітинній рідині (тобто в 14 л), дає можливість швидше очистити цей сектор організму від отрути, ніж у випадку отруєння речовиною з об’ємом розподілу 42 л. Тільки знання об’єму розподілу дозволяє зіставити швидкість виведення отрути з організму зі швидкістю зниження його плазмової концентрації і вирішити питання, чи надходять нові порції отрути в організм зі шлунково-кишкового тракту. Об’єм розподілу умовний, тому при розрахунках можна опустити коефіцієнт До зв'язку отрути з тканевими структурами, тому що для більшості речовин він у даний час невідомий. У цьому випадку розподіл отрути аналізується, виходячи з умов найпростішої — однокамерної моделі.

Об’єм V2 може мати на увазі не тільки внутрішньоклітинну рідину. Речовини, що легко розчиняються в ліпідах і, що мають високий коефіцієнт, розподілу у системі олія/вода, накопичуються в жировій клітковині. Тому в залежності від конституціональних особливостей хворого необхідно або вважати, що сектор V2 містить позачеревинну клітковину, або розглядати ці тканини як окремий сектор. Такий підхід цілком виправданий, тому що серед хворих зустрічаються обличчя, що мають надлишкову масу тіла (30 % і більш).

Таким чином, доля речовини, що надходить в організм зі шлунково-кишкового тракту і розподіляється в двокамерній системі, може бути представлена у виді спрямованих потоків:

Де J1 — потік речовини, що всмоктується зі шлунка; J2 — потік екскреції; J3 — умовний потік утилізації препарату в тканинах (метаболічне перетворення); С — концентрація речовини в плазмі; k — коефіцієнт зв'язку речовини з білками сектора V2. Крім цих, варто враховувати й інші фактори, що впливають на долю даної речовини, наприклад фізіологічний стан організму, його стать, біоритми і т.д.

Величина об’єму розподілу (L/кг), що приводиться в довідкових посібниках, враховується при призначенні методів штучної детоксикації (гемодіаліз, гемосорбція). Чим вона вище (<1,0), тим вони менш ефективні, тому що токсична речовина розподілена переважно усередині клітини в тканинах організму.