ЛЕКЦІЯ №5 Поняття про летальний синтез

1. Теорія вільних радикалів і переокислювання ліпідів

2. Виведення отрут з організму

3. Імунні механізми хімічного гомеостаз.

Особливо важливим для екологічної токсикології є вивчення метаболічних процесів, у результаті яких нетоксична чи малотоксична речовина перетворюється в сполуку більш токсичну, чим вихідна. Це може здійснитися як у процесі розкладання речовини, так і в процесі синтезу. Таке явище називається летальним синтезом.

Яскравий приклад такого роду перетворення — метаболізм метилового спирту, токсичність якого цілком визначається продуктами його окислювання — формальдегідом і мурашиною кислотою:

Алкогольдегідрогеназа, каталаза

Метаболізм етилового спирту починається з утворення ацетальдегіду, що принаймні на порядок токсичніше вихідного продукту:

Алкогольдегідрогеназа

Тяжкість отруєння етиленгліколем прямо пропорційна ступеню окислювання його до щавлевої кислоти:

Ще один приклад летального синтезу зв'язаний з метаболізмом відомого інсектициду паратіону (тіофосу). Паратіон не володіє антихолінестеразною активністю in vitro, але після введення в організм у його молекулі відбувається заміщення атома сірки на атом кисню, у результаті чого утвориться параоксон — могутній інгібітор холінестерази.

Паратіон Параоксон (тіофос)

 Теорія вільних радикалів і переокислювання ліпідів

Одним зі шляхів метаболізму токсичних речовин в організмі є утворення вільних радикалів.

Чотирихлористий вуглець — один з найдужчих гепатотропних отрут. У малих дозах (1 мкл на 100 г маси тіла) він викликає некроз і жирову дистрофію гепатоцитів. Шукати пояснення такої високої токсичності в звичайному метаболізмі, при якому утворюються хлороформ і трихлоретанол, неможливо, тому що ці метаболіти не володіють і частиною токсичності вихідного продукту. До того ж піддається метаболізму усього лише 20 % уведеної дози.

Висловлено припущення, що розпад тетрахлоретилену йде з утворенням вільного радикала:

Вільний радикал, що утвориться, взаємодіє із субклітинними структурами двома шляхами. По-перше, він безпосередньо ушкоджує ферментні системи. Подібний механізм може діяти у відношенні цитохрому Р-450. По-друге, вільний радикал СС13+ характеризується так званою прооксидантною дією, тобто є чинником, що включає ланцюгову реакцію переокислювання ліпідів. Первинним об'єктом такої прооксидантної дії радикала СС13+ є ненасичені жирні кислоти внутрішньоклітинних мембран (олеїнова, лінолева, ліноленова, арахідонова), що у свою чергу утворюють вільний радикал як результат акта одноелектронного окислювання (відрив атома водню від реагуючого ланцюга). Утворюються радикали (RO2+) і гідроперекису (ROOH) жирних кислот, що призводить до структурної і функціональної перебудови мембран. У результаті збільшується проникність мембран для іонів Н+, К+, Na+, Ca2+ з наступним просторовим роз'єднанням окисних ланцюгів. Нарешті, розривається мембрана з виходом внутрішньоклітинних протеолітичних ферментів і гепатоцит гине. Процес цей носить специфічний характер тільки на самому початку — на стадії утворення радикала СС13+, що запускає весь ланцюг. Весь механізм переоксидації ліпідів як ланцюгової реакції, один раз індукованої, є неспецифічним. Як було зазначено вище, це звичайний стандартний шлях ушкодження внутрішньоклітинних мембран, яким завершується будь-яка патологія, що веде до виснаження антиоксидантних систем організму.

Таким чином, процеси перетворення чужорідних сполук в організмі не можна завжди вважати детоксикацією. У багатьох випадках організм сам синтезує отруту, і тільки блокада подібного «летального» метаболічного перетворення може запобігти «токсичній травмі».

На жаль, відомості про метаболізм величезної кількості сполук недостатні. Шляхи метаболізму лікарських і токсичних речовин приходиться вивчати в основному на тварин. Складна природа кількісних і видових розходжень у метаболізмі надзвичайно утрудняє інтерпретацію експериментальних результатів, а можливість їхнього використання для оцінки метаболізму у людини дуже обмежена. Тому тільки клінічна практика дозволяє знайти нові підходи до рішення цієї складної проблеми.